+7 (495) 281-9202

СЕРТИКАН Средство


  В НАЛИЧИИ

1411 Р. 1511 Р.


Купить Отзыв
  •   Купить СЕРТИКАН Средство по низкой цене в Москве и Спб
  •   Цена на СЕРТИКАН Средство 1411 руб на сайте
  •   Быстрая доставка СЕРТИКАН Средство в пункт самовывоза
  •   Инструкция по применению СЕРТИКАН Средство



Клинико-фармакологическая группа

Иммунодепрессивный препарат

Действующее вещество

- эверолимус (everolimus)

Форма выпуска, состав и упаковка

Таблетки диспергируемые от белого до желтоватого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "I", на другой - "NVR".

1 таб.
эверолимус 100 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - 10 мкг, лактозы моногидрат - 890 мкг, гипромеллоза - 4 мг, магния стеарат - 500 мкг, кремния диоксид коллоидный безводный - 3 мг, кросповидон - 20 мг, лактоза безводная - 71.5 мг.

10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (25) - пачки картонные.

Таблетки диспергируемые от белого до желтоватого цвета, круглые, плоские, со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "JO", на другой - "NVR".

1 таб.
эверолимус 250 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - 25 мкг, лактозы моногидрат - 2.225 мг, гипромеллоза - 10 мг, магния стеарат - 1.25 мг, кремния диоксид коллоидный безводный - 7.5 мг, кросповидон - 50 мг, лактоза безводная - 178.75 мг.

10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (25) - пачки картонные.

Таблетки от белого до желтоватого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "C", на другой - "NVR".

1 таб.
эверолимус 250 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - 25 мкг, лактозы моногидрат - 2.225 мг, гипромеллоза - 10 мг, магния стеарат - 400 мкг, кросповидон - 16 мг, лактоза безводная - 51.1 мг.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (25) - пачки картонные.

Таблетки от белого до желтоватого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "CН", на другой - "NVR".

1 таб.
эверолимус 500 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - 50 мкг, лактозы моногидрат - 4.45 мг, гипромеллоза - 20 мг, магния стеарат - 625 мкг, кросповидон - 25 мг, лактоза безводная - 74.375 мг.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (25) - пачки картонные.

Таблетки от белого до желтоватого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "CL", на другой - "NVR".

1 таб.
эверолимус 750 мкг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - 72.5 мкг, лактозы моногидрат - 6.675 мг, гипромеллоза - 30 мг, магния стеарат - 938 мкг, кросповидон - 37.5 мг, лактоза безводная - 111.562 мг.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (25) - пачки картонные.

Таблетки от белого до желтоватого цвета, круглые, плоскоцилиндрические, со скошенными краями; допускается мраморность; на одной стороне нанесена гравировка "CU", на другой - "NVR".

1 таб.
эверолимус 1 мг

Вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол - 100 мкг, лактозы моногидрат - 8.9 мг, гипромеллоза - 40 мг, магния стеарат - 1.25 мг, кросповидон - 50 мг, лактоза безводная - 148.75 мг.

10 шт. - блистеры (6) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (5) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (10) - пачки картонные.
10 шт. - блистеры (25) - пачки картонные.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессивный препарат. Активное вещество препарата Сертикан - эверолимус - является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими интерлейкинами Т-клеток, например, интерлейкином-2 и интерлейкином-15. Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR ), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-РКВР-12 связывается с FRAP. FRAP - это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, таким образом, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, чем при изолированном использовании каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например, гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика

Всасывание

После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0.25 мг до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 0.90 (90% CI 0.76-1.07).

При приеме препарата с очень жирной пищей Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60% и на 16% соответственно. Чтобы свести вариабельность к минимуму, Сертикан следует принимать или одновременно с пищей, или без нее.

Распределение

Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17% до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. Vd в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет 342±107 л.

Метаболизм

Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

Выведение

После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, большая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получающих эверолимус 2 раза/сут одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2-3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Тmax составляет 1-2 ч. При приеме препарата в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза/сут средние значения Cmax составляют 11.1±4.6 нг/мл и 20.3±8.0 нг/мл, средние значения AUC - 75±31 нг х ч/мл и 131±59 нг х ч/мл, соответственно. При приеме препарата в дозах 0.75 мг и 1.5 мг 2 раза/сут С0 эверолимуса в крови составляют в среднем 4.1±2.1 нг/м или 7.1±4.6 нг/мл, соответственно (С0 - базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0.86 и 0.94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс составляет 8.8 л/ч (разброс - 27%), центральный Vd составляет 110 л (разброс - 36%). T1/2 составляет 28±7 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с таковыми у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением протромбинового времени и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла > 34 мкмоль/л, протромбиновое время было >1.3 INR (пролонгация > 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла < 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С по шкале Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Посттрансплантационная почечная недостаточность (клиренс креатинина 11-107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Клиренс эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0.49-1.92 м2) и массы тела (11-77 кг). В равновесном состоянии клиренс составлял 10.2±3.0 л/ч/м2, T1/2 - 30±11 ч.

19 пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали Сертикан в форме таблеток диспергируемых в дозе 0.8 мг/м2 (максимально - 1.5 мг) 2 раза/сут с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла 87±27 нг х ч/мл, которая соответствовала таковой у взрослых, получающих 0.75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла 4.4±1.7 нг/мл.

У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0.33% в год. Коррекции дозы не требуется.

На основании анализа фармакокинетики популяции общий клиренс был выше у пациентов негроидной расы, в среднем на 20%.

У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Трансплантация почки
С0 (нг/мл) ≤3.4 3.5-4.5 4.6-5.7 5.8-7.7 7.8-15
Отсутствие отторжения 68% 81% 86% 81% 91%
Тромбоцитопения (<100х109/л) 10% 9% 7% 14% 17%
Трансплантация сердца
С0 (нг/мл) ≤3,5 3.6-5.3 5.4-7.3 7.4-10.2 10.3-21.8
Отсутствие отторжения 65% 69% 80% 85% 85%
Тромбоцитопения (<75х109/л) 5% 5% 6% 8% 9%

Показания

— профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Противопоказания

— повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

Дозировка

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая начальная доза препарата для взрослых пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0.75 мг 2 раза/сут. Препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу Сертикана всегда разделяют на 2 приема; препарат принимают или всегда вместе с пищей, или всегда без нее. Сертикан принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования Сертикана с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4-5 дней.

Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза Сертикана для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

Клинический опыт применения Сертикана у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте ≥65-70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Чайлд-Пью) дозу Сертикана следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание двух показателей из перечисленных ниже: билирубин >34 мкмоль/л (> 2 мг/дл), альбумин <35 г/л (<3.5 г/дл), протромбиновое время >1.3 МНО (пролонгация >4 сек). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) эверолимус не изучался.

Терапевтический мониторинг

Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с С0>3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с С0<3 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Концентрации эверолимуса определяли методом хроматографии.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов CYP3А4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования Сертикана, основываясь на значениях С0 эверолимуса, определяемых более чем через 4-5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0<50 нг/мл).

Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с сертиканом у пациентов после трансплантации почки

Сертикан не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после почечной трансплантации, получавших Сертикан, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать через 1 месяц после трансплантации. На основании данных, полученных в ходе клинического исследования, рекомендуемые диапазоны концентраций циклоспорина (концентрацию циклоспорина в крови определяли через 2 ч после приема дозы) определены в протоколе этого исследования следующим образом: 0-4 неделя - 1000-1400 нг/мл; 5-8 неделя - 700-900 нг/мл; 9-12 неделя - 550-650 нг/мл; 13-52 неделя - 350-450 нг/мл. В этом исследовании значения базальных концентраций (С0) циклоспорина составляли (нг/мл): месяц 1 - 239±114; месяц 3 -131±85; месяц 6 - 82±60; месяц 12 - 61±28.

Очень важно, чтобы в раннем периоде после трансплантации концентрации эверолимуса и циклоспорина не уменьшались ниже терапевтического диапазона, с целью минимизации риска отсутствия эффекта.

До снижения дозы циклоспорина следует удостовериться, что значение равновесной С0 эверолимуса составляет >3 нг/мл.

Существуют ограниченные данные относительно дозирования Сертикана при концентрациях циклоспорина С0<50 нг/мл или С2<350 нг/мл в поддерживающей фазе. Если пациент не переносит снижение дозы циклоспорина, то следует пересмотреть последующее использование Сертикана.

Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с сертиканом у пациентов после трансплантации сердца

Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение клиренса креатинина составляет <60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии на основании данных ,полученных в ходе клинических исследований. В исследованиях Сертиан назначался в сочетании со сниженными дозами циклоспорина и значения базальной концентрации (С0) циклоспорина составляли: в 1-й месяц - 200-350 нг/мл, во 2-й месяц - 150-250 нг/мл, в 3-4-й месяцы - 100-200 нг/мл, в 5-6-й месяцы - 75-150 нг/мл, в 7-12-й месяцы - 50-100 нг/мл. До снижения дозы циклоспорина следует удостовериться, что значение равновесной С0 эверолимуса составляет >3 нг/мл.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные относительно дозирования Сертикана при С0 циклоспорина 50-100 нг/мг - после 12 месяцев.

Инструкции по применению препарата

Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.

Пациентам, которые не могут глотать таблетки, назначают Сертикан в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (мелкие твердые частицы в воде).

При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пероральный шприц. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество Сертикана, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1.25 мг. Далее следует добавить воды до отметки 5 мл, подождать 90 сек, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии вводят содержимое шприца прямо в рот. Затем следует ополоснутье шприц, набрав 5 мл воды, и ввести одержимое в рот. После этого следует выпить 10-100 мл воды.

При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пластмассовую чашку. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки Сертикана в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество Сертикана, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1.5 мг. Далее следует оставить чашку примерно на 2 мин, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтать содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Затем следует сразу ополоснуть чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпить содержимое.

При приеме диспергируемых таблеток можно использовать назо-гастральный зонд. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки Сертикана в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождать 90 сек, слегка вращая стакан. Затем следует наберать дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 сек) ввести через носо-желудочный зонд. Затем следует ополоснуть стакан (и шприц) 3 раза, набирая по 5 мл воды, и ввести через зонд. После этого следует промыть зонд 10 мл воды. После введения Сертикана носо-желудочный зонд следует зажать минимум на 30 мин.

Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через носо-желудочный зонд, это необходимо производить до введения Сертикана. Не следует смешивать эти два препарата.

Побочные действия

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе трех клинических исследований (объединенные данные от 1199 пациентов). В этих трех рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования у пациентов с трансплантацией почки de novo и 1 исследование у пациентов с трансплантацией сердца de novo), в которых Сертикан применяли в дозе 1.5 мг/сут или 3 мг/сут в течение, по крайней мере, 12 мес в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Также данные о частоте возникновения нежелательных реакций получены в двух открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения Сертикана в дозе 1.5 мг/сут и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у пациентов с пересадкой почки de novo.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); иногда (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000).

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением Сертикана, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто - лейкопения1; часто - тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда - гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда - гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Со стороны обмена веществ: очень часто - гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто - гипертриглицеридемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - перикардиальный выпот2; часто - повышение АД, лимфоцеле3, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - плевральный выпот2; часто - пневмония; иногда - пневмонит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, диарея, тошнота, рвота; иногда - гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение АЛТ, ACT , ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - ангионевротический отек4, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда - миалгия.

Со стороны мочевыделительнойсистемы: часто - инфекции мочевых путей; иногда - некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто - отек, боль, вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда - раневая инфекция.

1 - был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут.

2 - при трансплантации сердца.

3 - при трансплантации почки.

4 - преимущественно у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее одного года, лимфома или лимфопролиферативное заболевание развивались у 1.4% пациентов, получающих Сертикан (1.5 мг или 3 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования кожи были зарегистрированы у 1.3% пациентов, другие типы малигнизации - у 1.2% пациентов.

Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих Сертикан в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии.

Профиль безопасности Сертикана в исследованиях при применении препарата вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3 основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при применении Сертикана вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкое среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы.

При применении m-TOR-ингибиторов, включая Серикан, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например, воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии Сертиканом и/или назначения ГКС отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.

Передозировка

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь препарата в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений).

Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1.5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата. Во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Лекарственное взаимодействие

Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика Р-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или Р-гликопротеином. Сочетанное применение Сертикана с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы Р-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сертикана с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.

Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина (ингибитор CYP3A4/Р-гликопротеина). В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46% до 365%) и Сmах - на 82% (от 25% до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.

Клиническая значимость влияния Сертикана на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина (индуктор CYP3A4), при последующем применении Сертикана в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение клиренса эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC - на 63%. Комбинированное применение Сертикана с рифампицином не рекомендуется.

Прием однократной дозы Сертикана с аторвастатином (субстрат CYP3A4) или правастатином (субстрат Р-гликопротеина) здоровыми добровольцами клинически значимо не влиял на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, так же как и на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-Ко А-редуктазы, следует мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.

Умеренные ингибиторы CYP3А4 и Р-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов /эритромицин/; блокаторы кальциевых каналов /верапамил, никардипин, дилтиазем/; ингибиторы протеазы /нелфинавир, индинавир, ампренавир/).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например, зверобой продырявленный, противосудорожные средства /карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин/; препараты для лечения ВИЧ /эфавиренз, невирапин/).

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и Р-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения Сертикана.

Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения Сертиканом вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Особые указания

Сертикан не следует применять у пациентов с редкими наследственными нарушениями, связанными с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Эверолимус не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью. Рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию эверолимуса в плазме крови у пациентов с нарушениями функции печени.

Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении других лекарственных средств, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.

Лечение Сертиканом должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

В клинических исследованиях Сертикан применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и глюкокортикос